La recherche préclinique a révélé une variation commune dans un gène humain qui affecte le circuit de traitement de la récompense du cerveau, montrant que la variation augmente la vulnérabilité aux effets gratifiants du THC chez les adolescentes, mais pas chez les hommes.
Une variation courante dans un gène humain qui affecte le circuit de traitement de la récompense du cerveau augmente la vulnérabilité aux effets gratifiants du principal ingrédient psychoactif du cannabis chez les adolescentes, mais pas chez les hommes.
Comme l’adolescence représente une période très sensible du développement cérébral avec le risque le plus élevé d’initiation à la consommation de cannabis, ces découvertes chez la souris ont des implications importantes pour comprendre l’influence de la génétique sur la dépendance au cannabis chez l’homme.
La variation commune augmente la vulnérabilité aux effets gratifiants du THC chez les adolescentes, mais pas les hommes, selon la recherche préclinique de Médecine Weill Cornell les enquêteurs.
Le système endocannabinoïde
Le système endocannabinoïde du cerveau régule l’activité des cannabinoïdes qui sont normalement produits par le corps pour influencer le développement du cerveau et réguler l’humeur, ainsi que ceux provenant de sources externes, telles que l’ingrédient psychoactif THC.
Une enzyme appelée hydrolase d’amide d’acide gras (FAAH) décompose un cannabinoïde appelé anandamide qui se trouve naturellement dans le cerveau et qui est le plus étroitement lié au THC, aidant à l’éliminer de la circulation.
Dans l’étude publiée dans Avancées scientifiques, les chercheurs ont examiné des souris hébergeant une variante du gène humain qui provoque une dégradation plus facile de la FAAH, augmentant les niveaux globaux d’anandamide dans le cerveau. Ils ont découvert que la variante entraînait un circuit de récompense hyperactif chez les souris adolescentes femelles – mais pas mâles – qui entraînait une préférence plus élevée pour le THC chez les femelles.
Des études cliniques antérieures ont établi un lien entre cette variante FAAH et un risque accru de consommation problématique de drogues, mais aucune étude n’avait spécifiquement examiné l’effet mécaniste sur la dépendance au cannabis.
L’auteure principale, le Dr Caitlin Burgdorf, récemment diplômée d’un doctorat de la Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences, a déclaré: «Notre étude montre qu’une variante du gène FAAH, qui se trouve chez environ un tiers des personnes, augmente la vulnérabilité au THC dans femelles et a un impact à grande échelle sur les régions du cerveau et les voies responsables du traitement de la récompense.
« Nos résultats suggèrent que la génétique peut être un facteur contribuant à une sensibilité accrue à la dépendance au cannabis dans certaines populations. »
L’équipe a découvert que les souris femelles avec la variante FAAH montraient une préférence accrue pour l’environnement dans lequel elles avaient été exposées au THC par rapport à un environnement neutre lorsqu’elles étaient exposées à la substance pendant l’adolescence, et l’effet persistait à l’âge adulte.
Cependant, si des souris femelles avec cette variante étaient exposées au THC pour la première fois à l’âge adulte, il n’y avait pas de préférence accrue pour le THC. Ces découvertes chez les souris sont parallèles aux observations chez les humains selon lesquelles une population sélectionnée de femmes est plus sensible aux effets du cannabis.
« Nos résultats suggèrent que nous avons découvert un facteur génétique permettant d’identifier potentiellement les sujets à risque de dépendance au cannabis », a déclaré le Dr Burgdorf.
Augmentation des connexions neuronales
Les chercheurs ont également découvert que la variante génétique entraînait une augmentation des connexions neuronales et de l’activité neuronale entre deux régions du cerveau fortement impliquées dans le comportement de récompense. Ensuite, l’équipe a inversé le circuit de récompense hyperactif chez les souris femelles et a découvert que la diminution de l’activité du circuit atténuait les effets de récompense du THC.
Comme les troubles liés à la toxicomanie apparaissent souvent pendant l’adolescence, les chercheurs affirment que cette étude a des implications importantes pour traduire ces résultats afin d’éclairer les facteurs de risque développementaux et génétiques de la dépendance humaine au cannabis.
« Notre étude fournit de nouvelles informations sur la dépendance au cannabis et nous fournit un circuit et un cadre moléculaire pour explorer davantage les mécanismes de la dépendance au cannabis », a déclaré le co-auteur principal, le Dr Anjali Rajadhyaksha, professeur de neurosciences en pédiatrie, professeur agrégé de neurosciences au Feil. Family Brain and Mind Research Institute et membre de l’Institut Drukier pour la santé des enfants à Weill Cornell Medicine.
Bien que les facteurs génétiques soient de plus en plus associés au risque d’autres types de dépendance, très peu d’études ont étudié les facteurs génétiques associés au risque accru de dépendance au cannabis.
Le co-auteur principal, le Dr Francis Lee, président du département de psychiatrie de Weill Cornell Medicine et psychiatre en chef du New York-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center, a déclaré: «À l’avenir, nous pourrions utiliser la présence de cette variante génétique FAAH pour potentiellement prédire si un individu est plus susceptible d’être vulnérable à la dépendance au cannabis. Nous nous rapprochons de la compréhension exacte de la manière dont les facteurs neurodéveloppementaux et génétiques jouent des rôles interdépendants pour augmenter la sensibilité à la dépendance au cannabis.
